章節 372: 三百八十一章 方法学研究

　　由峰形看，绝对不是检测误差，也就是说本批中试物料有一个很大的杂质没有去除。那么，以前的小试样品是不是同样地存在着这种后峰没有被检出的情况？

　　经过复检，所有批次的小试在主峰六点六倍左右的位置上都有这个杂质，并且数量都不小，最大的有百分之七点三，最小的百分之四，也就是说，这条工艺路线有系统性的问题没有被课题组发现。

　　杂质可能是什么，怎么个确定它的结构，下一步我们应该怎么办？技术分析会上，大家纷纷发表意见。

　　“按工艺流程分析，脱保护基氯乙酰基时，还得同时把氨基上的氯乙酰基中的氯给水解掉，生成羟基，我们的杂质是不是因为氯乙酰基上的氯没掉完全而引起的呢？”王近之在黑板上画出了结构式与可能的副反应为大家分析道：“现在的碘佛醇水解物分析方法，只分析没反应的原料碘化物，及保护基没有脱离完全的中间体，如果这个杂质的出峰时间大于主峰的两倍，就有可能在现在的分析方法中没被检出，从而带到后面的反应中，与氯乙醇进行反应生成现在的后峰。”

　　由结构分析，这个可能性很大，赵定岳当场表态叫课题组送三批典型的小试与本次的中试碘佛醇水解物样品，由他这里重新分析。

　　经过一个通霄的分析，结果出来了，果然如所料，不过，要最后确定是否就是这个杂质，还需要对它进行合成。

　　小试中，把醋酸钠水溶液的高温水解改成了硫酸催化下的酸性水解，很快，得到了氨基上的乙酰氯基氯没掉的产物，与现有的碘佛醇水解物进行对照，出峰位置相同。经过氯乙醇烷基化后，经树脂纯化，得到了对应的杂质，出峰位置也与六点六倍后峰处的峰重叠，可以确认，就是这个原因引起的。

　　为确保万无一失，两个样品送上海药检所进行结构确认，课题组进行如何才能让水解完全，后峰控制在百分之零点二以下的小试。为什么确定为零点一，是因为质量指标中，单个不明杂质的要求就是这个值。

　　“树脂与精制都对它又没有去除能力，这么严的指标要求，我们怎么做得到啊。”连续探索了十几个实验后，李均森有些绝望了，加大碱量，提高PH值，再升高温度，水解是完全了些，可是，碘也被水解下来了。 PH值还是保持在原来的水平吧，当杂质低于百分之二时，基本上不再往下水解。