Setelah periode penjelajahan yang dilakukan oleh negara-negara besar di Eropa, permukiman pertama didirikan pada 1607. Orang Eropa membawa kuda, sapi, dan babi ke benua Amerika, dan membawa jagung, kalkun, kentang, kacang, tembakau, dan labu ke Eropa. Lingkungan berpenyakit terbukti mematikan bagi banyak penjelajah dan para pemukim awal menderita penyakit-penyakit baru.
Dampak penyakit baru bahkan lebih buruk bagi penduduk asli Amerika, terutama penyakit cacar dan campak. Banyak sekali penduduk asli yang meninggal, biasanya sebelum permukiman Eropa berskala besar dimulai.