Terlahir dengan nama Giovanni Bernardone, biasanya dikenal dengan Fransisko (bahasa Italia: Francesco). Ayahnya, Pietro, adalah seorang pedagang pakaian kaya. Tentang ibunya, Pica, sedikit yang diketahui. Fransiskus memiliki beberapa saudara lainnya.
Ada sejumlah penjelasan yang berbeda tentang asal usul nama Fransisko ("orang Prancis"). Satu penjelasan menyebut bahwa nama itu diberikan oleh ayahnya tidak lama setelah ia lahir, yang kembali ke Assisi dari perjalanan ke Prancis. Penjelasan lainnya mengatakan bahwa pada masa kecilnya ia sudah menguasai bahasa Prancis (mungkin dikarenakan ibunya diyakini adalah orang Prancis).
Berontak terhadap bisnis ayahnya dan pengejaran terhadap kekayaan, Fransiskus menghabiskan masa mudanya dengan membaca buku (dikarenakan ayahnya yang kaya mampu membiayai pendidikan nomor satu untuk anaknya dan dia menjadi lancar dalam membaca beberapa bahasa termasuk Latin). Dia juga juga dikenal untuk minum dan menikmati kebersamaan dengan teman-temannya, yang juga biasanya merupakan anak dari bangsawan.
Sejak muda ia sudah kecewa terhadap dunia sekitarnya. Salah satunya tampak dalam kisah perjumpaannya dengan seorang pengemis. Dalam cerita ini, ia sedang bermain dengan teman-temannya, lalu datanglah seorang pengemis dan meminta sedekah. Ketika teman-temannya tidak memedulikan permohonan pengemis itu, Fransiskus memberikan orang itu semuanya yang ada di kantongnya. Teman-temannya dengan cepat memaki dan mengoloknya atas kebodohannya, dan ketika ia sampai di rumah, ayahnya memakinya karena marah.
Pada 1201 dia bergabung dalam peperangan melawan Perugia, ditawan, dan menghabiskan setahun dalam penjara. Kemungkinan perubahan dirinya ke pikiran yang lebih serius merupakan proses berangsur yang berhubungan dengan pengalamannya ini.
Konon pada suatu waktu, ketika ia menghindari olokan bekas teman-temannya, dan mereka bertanya sambil tertawa apakah ia pernah berpikir untuk menikah, dia menjawab, "Ya, seorang pengantin yang lebih cantik dari yang pernah kalian lihat." Maksudnya adalah "putri kemiskinannya", seperti yang biasa dia katakan kelak.
Dia menghabiskan banyak waktunya menyendiri, meminta penerangan kepada Tuhan. Pada suatu saat dia mengambil untuk merawat korban paling menjijikkan di rumah sakit kusta dekat Assisi.
Setelah ziarah ke Roma, di mana dia mengemis pada pintu gereja untuk orang miskin, dia mendapat penglihatan di mana dia mendengar suara yang memanggilnya untuk memulihkan Gereja Tuhan yang rusak. Dia berpikir ini tentunya gereja St. Damianus yang telah rusak dekat Assisi. Ia menjual kudanya bersama sejumlah kain dari toko bapaknya, lalu memberikan hasilnya kepada pastur untuk maksud ini.
Pietro, yang marah besar, mencoba untuk menyadarkannya, pertama dengan ancaman dan kemudian dengan hukuman badan. Setelah percakapan terakhir di hadapan seorang uskup, Fransiskus menolak semua keinginan bapaknya, bahkan menyingkirkan kain yang diterima dari bapaknya, dan untuk sementara ia menjadi pengelana gelandangan di perbukitan sekitar Assisi.
Kembali ke kotanya di mana ia menghabiskan dua tahun waktunya, ia memulihkan beberapa gereja yang telah runtuh, di antaranya adalah kapel kecil St Maria para Malaikat, Assisi, sedikit di luar kota, yang kemudian menjadi tempat tinggal kesukaannya.
Pada akhir periode ini (menurut Jordanus, pada 1209), ia mendengar sebuah khotbahdari Injil Matius 10:9 yang memberikan kesan yang teramat dalam kepadanya. Dalam khotbah itu Yesus mengajarkan pengikutnya bahwa mereka harus pergi dan memberitakan bahwa kerajaan surga sudah dekat, dan bahwa mereka dilarang membawa uang, tongkat untuk perjalanan itu, ataupun memakai sepatu. Fransiskus memutuskan untuk menyerahkan dirinya seluruhnya ke kehidupan kemiskinan kerasulan.
Memakai pakaian kasar, bertelanjang kaki, dan mengikuti petunjuk Injil, tanpa tongkat atau bekal, dia mulai mengajarkan pertobatan. Seorang teman sekotanya yang terkenal, Bernardo di Quintavalle, segera bergabung dengannya. Ia menyumbangkan segala miliknya untuk pekerjaan tersebut. Begitu pula rekan-rekannya yang lain, yang dalam setahun mencapai sebelas orang. Fransiskus menyebut mereka "fratres minores", dalam bahasa Latin, atau "saudara-saudara hina". Kaum Fransiskan kadang kala disebut "frater". Istilah ini berasal dari kata "saudara" dalam bahasa Latin.
Saudara-saudara ini tinggal di rumah kusta yang tidak digunakan lagi di Rivo Torto dekat Assisi. Tetapi mereka banyak menghabiskan waktu mereka berkeliling di daerah-daerah pegunungan Umbria, selalu gembira dan bernyanyi, tetapi juga memberikan kesan yang mendalam kepada para pendengarnya oleh ketulusan mereka.
Hidup mereka sangat mirip dengan pertapa, meskipun praktik seperti itu tidak dianjurkan oleh aturan pertama yang diberikan Fransiskus kepada mereka (mungkin sejak 1209). Aturan itu tampaknya tidak lebih dari sekadar kumpulan bacaan Kitab Suci yang menekankan tugas kemiskinan.
Pada 1209 Fransiskus memimpin pengikutnya ke Roma dan meminta izin Paus untuk mendirikan sebuah ordo keagamaan baru. Meskipun kemiripan yang jelas antara prinsip Fransiskus dan ide fundamental dari pengikut Peter Waldo yang izin serupanya telah ditolak oleh Paus sebelumnya, Assisi bersaudara sukses dalam mendapatkan persetujuan Paus Innocent III. Alasan dari persetujuan yang tidak wajar ini karena setelah penolakan Paus terhadap Waldo, kelompok mereka telah menjadi lebih populer dari sebelumnya. Menyadari hal ini, Paus berharap menghindari mengulangi kesalahan sebelumnya dalam usaha untuk memerangi ajaran sesat, yang telah menjadi masalah yang meningkat bagi Gereja. Oleh karena itu, Paus percaya bahwa dia dapat mencegah penyebaran Fransiskan, atau paling tidak mengontrolnya, dengan memberikan mereka pengakuan resmi.
Ada banyak legenda sekitar audiensi Fransiskus yang menentukan ini dengan Paus. Matthew of Paris mengisahkan bahwa Paus mula-mula mengirim santo yang berpakaian lusuh ini untuk menggembala babi, tetapi kemudian ia sadar akan kesungguhan dan ketaatannya. Cerita ini, meskipun tampaknya tidak mungkin terjadi, mengandung makna historis terentu, karena di sini tampak sikap antipati dari ordo Benediktin yang lebih tua terhadap ordo-ordo pengemis yang miskin.
Bukan sebuah kehidupan mengemis yang dijalani oleh saudara-saudara tersebut ketika mereka mulai pada 1210 dengan persetujuan Paus, tetapi sebuah usaha yang tekun. Kerja mereka termasuk pelayanan tempat tinggal bagi orang sakit dan miskin, pidato yang tulus oleh para pastur dan orang awam, dan misi dalam lingkaran yang meluas, yang akhirnya termasuk orang kafir dan muslim.
Mereka berkumpul bersama setiap tahun pada hari Pentakosta di gereja kecil di Portiuncula di Asisi, untuk melaporkan pengalaman merekan dan memperkuat mereka untuk usaha baru.
Ada ketidak pastian dalam catatan kronologi dan sejarah mendetail dari akhir 15 tahun hidup pendirinya. Namun tahun-tahun ini mencakup kisah tentang asal usul rumah-rumah pertama di Perugia, Cortona, Pisa, Florence, dan di tempat-tempat lainnya (1211-1213); upaya-upaya awal untuk melaksanakan misi kepada orang-orang Islam, pengutusan lima saudara yang tak lama kemudian menjadi martir ke Maroko, serta perjalanan yang dilakukan oleh Fransiskus sendiri ke Spanyol. Karena menderita sakit, ia terpaksa kembali tanpa mencapai tujuannya. Pemukiman-pemukiman pertama di jazirah Spanyol dan di Prancis, dan upaya-upaya untuk memperoleh tempat berpijak di Jerman, yang mulanya gagal. Perjumpaan Fransiskus dengan St. Dominikus di Roma pada Konsili Lateran Keempat (1215) hanyalah legenda. Bahkan argumen Sabatier untuk membuktikan bahwa pertemuan itu sungguh-sungguh terjadi pada 1218 sangat dipertanyakan.
Yang diakui historis adalah laporan yang berkaitan dengan perjalanan Fransiskus ke Mesir dan Palestina, pada Perang SalibKelima. Pada kesempatan itu ia berusaha mengkristenkan Sultan Al-Kamil dan memberikan bukti-bukti bahwa ia bersedia mati demi imannya. Juga pertikaian intern yang muncul di dalam ordonya ketika ia kembali ke Italia pada 1220; asal usul kepemimpinannya yang kedua dan diperluas, yang digantikan dua tahun kemudian oleh bentuk finalnya yang disusun oleh Kardinal Ugolino; dan penyerahan Indulgensia Portiuncula oleh Paus Honorius III pada tahun 1223). Dokumen ini mula-mula ditolak oleh Sabatier, tetapi belakangan diakui otentisitasnya.St. Fransiskus berkhotbah kepada burung-burung dan binatang-binatang lain, selain kepada manusia juga. Kini ia dikenal sebagai santo pelindung bagi binatang dan lingkungan hidup. Patungnya sering kali diletakkan di taman untuk menghormati minatnya terhadap alam. Pestanya dirayakan pada 4 Oktober.